21. 멸균 전 미생물의 오염도 및 내열성(D값)에 대한 시험방법을 여쭤봐도 될까요?
답변: 미생물 오염 수준은 일반적으로 막 여과에 의해 차단된 다음 고체 배지의 표면으로 옮겨 배양되고 계산됩니다. 충분한 검출률(충분한 여과 수율)과 계수성(너무 많은 차단된 미생물을 계수할 수 없음)을 보장하기 위해 여과량과 미생물 차단 수를 지불해야 합니다.
22. D값에 따른 접종량은 어떻게 계산하나요?
Ni는 생물학적 지표가 있는 내열성 포자의 접종 횟수입니다. 살균 전 오염된 미생물의 한계는 없습니다. Do는 오염된 미생물의 최대 허용 D 값입니다. Di는 생체{0}내열성 포자의 D 값입니다.
23. 잔류확률법에 의한 최종 멸균제품의 경우, 멸균 전 각 회분의 미생물이 한계이고 한계시험시간이 72시간인데 실제 연속생산주기가 72시간보다 훨씬 짧은 경우 시험결과는 참고용임 멸균 제품의 무균 보증 수준까지?
답변: 살균 전 미생물 함량 테스트 결과가 생산 공정보다 훨씬 뒤쳐져 현재 제품 배치의 중간 관리를 위한 것이 아님이 분명합니다.
검사의 중요성: 첫째, 이 제품 배치의 무균 보증 수준을 평가합니다. 둘째, 살균 전 많은 배치의 미생물 함량 데이터를 장기간 축적한 후 살균 전 생산 시스템의 각 공정의 미생물 오염 상태를 전체적으로 평가하여 생산 시스템이 미생물 오염을 효과적으로 제어할 수 있는지 여부를 나타냅니다. 좋은 수준과 개선이 필요한지 여부.
24. 미생물의 종과 양을 조사하는 방법을 여쭤봐도 될까요? 필요한 장비는? 잔류확률법을 적용할 경우 생산과정에서 미생물의 수준을 파악해야 하며 도입 시 비용이 얼마나 들까요? 대형 수액제조업체로서 잔류확률법에 의한 멸균 전 미생물 오염 정도를 검출하기 위한 특수 미생물 검사실을 설치해야 합니까?
답변: 미생물 오염 정도{0}즉, 약전의 미생물 한도 시험 방법에 따라 양을 검사할 수 있습니다. 미생물 종은 다음과 같은 측면에서 차례로 식별할 수 있습니다.
1) 육안으로 콜로니 형태를 관찰합니다.
2) 현미경 형태 및 이동성;
3) 일반 생화학적 시험: 그램 염색 또는 3% KOH 시험;
4) 종 동정을 위한 생화학적 동정(즉, API 시험)
잔류확률법을 사용하는 경우에는 오염균의 비등시험(예: 100도, 15분), 미생물수 등 살균 전 제품의 미생물 오염정도를 검출하여야 한다.
미생물 실험실은 주사제 제조사에게 필수적이며 그 기본 기능에는 원료 및 부자재의 미생물 한계 시험, 살균 전 미생물 오염 시험, 제품 무균 시험, 세균 내독소 시험, 생산 환경의 동적 검사(공기 입자, 부유 세균 수)가 포함되어야 합니다. 및 정착 박테리아). 자격을 갖춘 실험실은 또한 다음 작업을 수행할 수 있습니다. 미생물 식별(그룹의 중앙 실험실에서 API 식별 수행 권장), 생물학적 지표 보정(즉, D 값 결정, 중앙 실험실에서 엔터프라이즈 그룹이 이 작업을 수행합니다).
25. 과멸균 방법에 대한{1}살균 과정을 확인해야 하나요? 제품의 연구개발과정과 실제 생산에서 검증하는 잔여확률법의 차이점은 무엇인가요?
답변: 물론 확인이 필요합니다. EU CGMP 부록 83조: 모든 멸균 공정을 확인해야 합니다. 잔류확률법은 멸균공정의 설계로 자체 검증 및 확인이 필요하다.
26. 미생물 시험이 필요하지 않은{1}과도한 살상 방법이 확실합니까?
답변: 과잉살상{0}방법의 의미는 제품 내 미생물의 수가 12대수만큼 감소하는 것이며, 미생물 챌린지 테스트는 미생물의 잔류 확률이 10 이하임을 증명하는 것입니다- 6, 그래서 과잉 살상 방법은 미생물 도전 시험을 수행할 수 없습니다.
27. 최종멸균제품은 등록신청품종별로 별도의 장비검증을 받아야 하나요? 장비 검증은 1회만 가능하며, 다른 기종은 공용이 가능한가요? 장비검증자료는 품종검증자료에 첨부하지 않고 보관용으로만 첨부할 수 있나요?
답변: 최종 살균제품은 등록신청 품종별로 별도로 검증할 필요가 없습니다. 등록 품종이 동일하거나 더 낮은 살균 조건을 채택하는 경우 더 높은 온도 살균 조건 하에서만 장비 검증을 수행할 수 있습니다. 품종의 살균조건에 대한 장비검증자료도 품종검증자료에 첨부하여야 한다.
28. 비{1}}용액 제형, 반-고체 또는 분말 주사의 멸균 과정에서 F0와 유사한 값을 계산할 수 있습니까? SAL을 계산할 수 있습니까? 구체적인 규정은 무엇입니까?
답변: 불가능하지만 SAL은 계산할 수 있습니다. EU 멸균 프로세스 선택의{0}결정 트리를 참조하세요.
29. 배양액 충진시험에 대해 생산라인 검증인지 신고품 검증인지(각 제품은 3배치로 채워야 검증 가능) 여쭤봐도 될까요?
(1) 생산 라인 검증이 신고된 제품(유사 품종)의 충전 테스트를 대체할 수 있습니까?
(2) 싸이오글리콜레이트와 변성마틴은 어떤 배지를 원하십니까?
(3) GMP 검사에서 다른 포장 규격에 대해 3회분의 충전 시험이 필요한가?
답변: (1) 배양 배지의 모의 충전 테스트는 다양한 제품, 포장 사양 및 포장 형태에 따라 수행해야 합니다. 예를 들어, 제품이 분말 주입인 경우 매체의 모의 충전 테스트는 일반적으로 먼저 액체 매체를 채우고 모의 제품의 무균 분말(예: PEG 무균 분말)을 채웁니다. 무균 주사 또는 동결 건조 분말 주사의 경우{1}액체 배지만 채우면 됩니다. 포장 사양이 2ml, 5ml, 10ml인 경우 동일한 제품이 자체 매체 시뮬레이션 충전 테스트를 수행해야 하는 경우에도 마찬가지입니다. 포장이 바이알 병 또는 기타 형태(예:{5}}충전된 주사기, 앰플)인 경우 서로 다른 생산 라인을 사용하기 때문에 배양 배지의 모의 충전 테스트를 각각 수행해야 합니다.
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(1) 특정 작업에서 중형 모의 충진 시험이 실제로는 생산 설비, 환경 및 인력 운영 등을 포함한 전체 생산 라인에 대한 체계적인 검증임을 고려하여, 중형 모의 충진 시험을 최악의 조건으로 수행하는 경우 조건, 즉, 병이 가장 크고 충전 속도가 가장 느리고 인력이 가장 많으며 시간이 일반 생산 시간보다 길다 등 각 제품의 중간 시뮬레이션 충전 테스트, 각 사양은 또한 필요없이 수행됩니다. 최악의 조건이 아니면 실행해야 하며, 제품에 따라 실행해야 합니다.
(2) 넓은 스펙트럼의 배지는 일반적으로 대두 트립톤 배지와 같은 그람 양성, 음성, 효모 및 곰팡이의 증식을 촉진하는 데 사용되며 혐기성 배지는 특수한 상황에서만 사용됩니다.
(3) 첫 번째 검증 시에만 각 사양은 연속 3회의 성공적인 중형 모의 충진 테스트를 요구하고, 그 후 1년에 2회의 연속적인 중형 모의 충진 테스트와 매 회분의 중형 모의 충진 테스트를 요구합니다.
30. 매체를 멸균한 후, 채우고, 여과막을 통해 여과한 후, 매체 충전 시험에서 살균 및 설치 과정에서 필터의 무균 효과를 관찰하는 것이 가능합니까?
A: 중간 충전 테스트는 무균 여과를 포함한 모든 단계의 무균 보증 정도에 대한 조사입니다. 배지를 준비하여 무균 여과 및 후속 충전 공정에 직접 사용하는 것이 좋습니다. 실제로 불용성 입자가 필터를 막지 않도록 주의해야 합니다.
31. 1년에 두 번{1}몇 개의 중간 충전 테스트 배치가 재검증됩니까?
A: 제품의 연간 재검증을 위해 일반적인 관행은 매 배치마다 1년에 두 번 중간 충전 테스트를 수행하는 것입니다.
32. 중국약전 2005년판의 무균배양시간이 14일로 변경되었다. 배지를 시뮬레이션하고 채운 후 두 가지 온도에서 배양 테스트를 연장해야 합니까?
A: 총 배양 시간은 14일 이상이어야 합니다. 최소 7일 동안 2개의 온도(22.5도 및 32.5도)로 나눌 수 있고, 직접 배양을 위한 하나의 온도(22.5도)로 나눌 수 있습니다.
33. 어떤 통계적 방법을 사용하고 어떻게 표를 계산하는지 설명해 주십시오.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, 여기서 P는 신뢰 한계, N은 시뮬레이션된 병 또는 배치 수, 0.1%(오염 확률)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), 여기서 P는 신뢰 한계, N은 병 또는 배치 수, 0.1%(오염 확률)
책의 259페이지에는 95% 신뢰 한계를 가진 모의 포장에서 모의 포장 수량, 오염량 및 오염 확률 간의 관계에 대한 표가 있습니다.
34. 유인물의 72페이지에 있는 59번째{1}필름에서 분말 주입, 동결 건조 분말의 공정 검증에서 유사점과 차이점에서 매체 충전 절차의 차이점이{3}}언급됩니다. 주입 및 소량 주입은 주로 무엇을, 어떻게, 어디서, 어디서 종료합니까?
답변: 무균 분말 주입의 경우 중간 충전 형태에는 약간의 특수성이 있습니다. 시뮬레이션된 무균 분말을 준비하려면 포장 후 주사기로 액체 매체를 병에 추가하십시오. 또는 무균 배지 분말을 별도로 분할하고 완료 후 주사기로 멸균 주사수를 추가합니다. 그러나 목적은 전체 무균 포장 공정의 무균 보증 정도를 조사하는 것입니다.
35. 용기의 밀봉을 확인하는 방법은 무엇입니까?
A: 물리적 및 미생물학적 방법을 사용하여 용기 밀봉을 확인하는 경우가 많습니다. 물리적 감지는 높은 감도, 편리한 사용, 빠른 감지 및 저렴한 비용과 같은 많은 장점이 있습니다. 제품의 유효 기간 동안 물리적 테스트 방법을 사용하여 포장 무결성이 규정된 요구 사항을 충족하는지 여부를 결정할 수 있습니다. 포장 무결성 테스트의 중요한 이유는 무균 제품이 멸균 상태를 유지하도록 하기 위함입니다.
따라서 제품 포장의 연구 및 개발 단계에서는 제품 포장의 무결성을 감지하기 위해 미생물 검출보다 입증되고 효과적인 미생물 침입 시험 또는 물리적 시험 방법을 사용하는 것을 고려해야 합니다. 다만, 유효기간 내 제품의 안정성 시험을 위해서는 미생물 침습 시험을 실시하기 어려우므로 물리적 검출법을 채택하는 것이 바람직하다. 미생물 침입 테스트는 최종 멸균 용기/밀폐 시스템의 무결성에 대한 까다로운 테스트입니다. 검증시험에서 수액병 또는 실린병(바이알)을 취하여 배지에 채우고 정상 생산라인의 마개와 덮개를 소독한다. 그런 다음 용기 밀봉면을 고농도의 이동균 용액에 담그고 미생물 침입을 제거하고 배양하여 용기 밀봉 시스템의 무결성을 확인했습니다. 동시에 배양액의 성장능력을 확인하기 위해서는 양성대조군 시험이 필요하였다.
36. 용기 밀봉 확인을 위해 미생물 침수를 사용할 때 미리 알루미늄 덮개를 제거해야 하는 이유, 알루미늄 덮개를 제거한 후 고무 플러그만 있으므로 테스트 과정에서 액체가 누출되어 영향 검증 결과는?
A: 알루미늄 커버의 제거는 보다 엄격한 조건을 만들기 위한 것입니다. 강의에서는{0}동결 건조 분말 주입을 예로 들어 설명합니다. 일반적으로 용기에 고진공이 있어 누출이 발생하지 않습니다. 테스터는 자신의 제품의 특성에 따라 알루미늄 커버 제거의 적용 여부를 판단할 수 있습니다.
37. 알루미늄 드럼의 밸리데이션과 같은 밀봉성 밸리데이션에서 매체검증으로는 결과를 관찰할 수 없다. 다른 방법이 있습니까?
A: 무균 원료 용기의 경우 염수 침투와 같은 물리적 방법을 시도하는 것이 좋습니다.
38. 누출 검증당 일반적인 샘플링 양은 얼마이며 재검증 기간은 얼마입니까?
답변: 테스트를 수행하기 위해 글랜드 라인에서 시작, 중간, 끝에서 최소 10개 병을 가져올 수 있습니다. 시작 검증은 유효 기간 내 다른 시간의 밀봉 특성을 조사한 다음 수행할 수 있는지 확인해야 합니다. 일년에 한번.
39. 검증 가이드라인에는 대형 수액 제품의 밀봉성 확인에 대한 요구사항이 있지만 하위{1}}포장 및 동결{2}}건조 제품에 대한 요구사항은 없습니다. 봉인성 검증은 필요없나요?
A: 대용량 주입, 소량 주입, 분말 주입은 용기 밀봉 확인이어야 합니다.
40. 앰플 및 식염수 병과 같은 모든 주사 제제에 용기 기밀성 테스트가 필요합니까?
A: 앰플, 식염수병 등 모든 주사제 형태에 대해 용기 밀봉 시험을 실시해야 합니다. 그러나 사용되는 방법이 다릅니다. 물리적 시험법은 일반적으로 앰플에 사용되며, 물리적 및 미생물학적 방법은 실린병에 사용됩니다.